1. Нормалната бременност като прокоагулантно състояние
Хемостазата при човека представлява баланс между прокоагулантни, тромбогенни фактори и антикоагулантна, фибринолитична активност. При нормални условия двете системи са балансирани без проява на спонтанно кървене или образуване на тромби. Когато това равновесие е нарушено в посока на повишена прокоагулантна или намалена антикоагулантна активност е налице състояние на хиперкоагулация.
По време на нормална бременност, заедно с увеличение на плазмения обем, настъпват големи промени в майчината хемостазна система и формирането на състояние на хиперкоагулация и хипофибринолиза. Основната функция на тези промени е предпазване на майчиния живот от кръвозагуба по време на раждане и аборт. Това повишено функциониране на коагулационната система обаче повишава риска от дълбоки венозни тромбози и дисеминирана интравазална коагулопатия (ДИК), все още водещи причини за заболеваемост и смъртност през бременността и следродилния период. Хиперкоагулационното състояние на бременността се характеризира от триадата на Вирхов- хипервискозитет, венозна стаза и турбулентност.
Повишената съсирваемост през бременността се дължи на прогресивно повишение на активността на коагулационните фактори I, II, VII, VIII, IX, X (от 20 до 200%) и на повишена резистентност към действието на някои анти-тромботични фактори като протеин С и протеин S (1).
В края на бременността нивата на фибриногена могат да достигнат 2 пъти над изходните стойности, като бавно се понижават до 5 седмици след раждане. Стойностите на протромбина и фактор V остават непроменени. PAI-1 и PAI-2 (произвеждан от плацентата), които инхибират фибринолизата, са повишени, особено в трети триместър (2).
Увеличени са и маркерите за тромбообразуване, тромбин-антитромбин комплекси и Д-димери. Понижени са тромбоцитите с 10%, но крайните стойности остават в рамките на нормата. Най-вероятните причини за техните промени са майчината хемодилуция и повишеното очистване на тромбоцитите. Дори и при нормално протичащата бременност има склонност към повишена спонтанна тромбоцитна агрегация, повишена тромбоцитна реактивност към арахидонова киселина, повишена тромбоцитна адхезия, увеличен брой циркулиращи тромбоцитни агрегати, повишени бета-тромбоглобулин и тромбоцитен фактор 4. Всички тези промени започват още в началото на бременността и продължават до около 8 седмици след раждане. В резултат рискът от развитие на венозен тромбоемболизъм по време на бременност се увеличава 4 до 5 пъти в сравнение с небременно състояние (3).
2. Тромбози и бременност
Честотата на дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) през бременността и пуерпериума е 1 на 1000 бременности, с най-висок риск през следродилния период – 20 пъти по-висок. В почти 90% от смъртността от ВТЕ настъпва в първите 24 часа. През бременността ДВТ в 90% от случаите е в левия крак, поради компресията на лявата обща илиачна вена от бременната матка на мястото където се кръстосва с надлежащата дясна обща илиачна артерия (4).
Склонността към тромбообразуване е увеличена при жени с вродено или придобито предразположение. Терминът тромбофилии се отнася за всички вродени и придобити състояния на повишена съсирваемост. В акушерството тромбофилите освен класическите артерио-венозни усложнения, тромбоза и емболия, имат изява и като нетромботични усложнения: ранна и късна загуба на бременността, прееклампсия, абрупцио на плацентата, HELLP (абревиатура от първите букви на няколко състояния, означени на англиийски като: Hemolysis; Elevated Liver enzymes and Low Platelet count) синдром, интраутеринна ретардация на плода, (ИУРП; IUGR) мъртвораждания или други.
Най-честите и клинично значими мутации в гените, асоциирани с вродена тромбофилия са хетерозиготност на фактор V на Лайден и мутации в протромбиновия ген (G20210 A). По-редки са дефицит на антитромбин, протеин С и S, хомозиготност за термолабилния вариант на метилен тетрахидрофолат редуктаза ( MTHFR), инхибитор на плазминоген активатор -1 (PAI-1) 4G/4G.
Основна причина за придобита свръхсъсирваемост е анти-фосфолипидния синдром (АФС). Типа и концентрацията на антителата определят клиничната картина и степента на ендотелна увреда и дисфункция. При ниски нива на антитела рискът е нисък, при умерени и високи нива на антикардиолипинови или наличие на лупус антикоагулант рискът от тромбози се увеличава 4 пъти. Около 2% от бременните с АФС развиват ВТЕ, което е 14% от всички случаи на ВТЕ по време на бременност. Освен с ВТЕ, АФС се асоциира и с повтарящи се ранни и късни спонтанни аборти, ИУРП, прееклампсия, като асоциацията с ранната и тежка форма на прееклапсия е по-силна от късната и по-лека форма (5).
3. Натокиназа – произход, биологична характеристика и свойства
Обичайно в клиничната акушерската практика като тромбопрофилактика се прилагат се ниски дози аспирин в комбинация с хепарин, което значително повишава живоражданията. Напоследък започна прилагането на натокиназа (НК). Натокиназата има фибринолитичен ефект, съвместима е с антикоагулантната и антиагрегантната терапия, използвана през бременността и е безопасна за плода.
Основен източник на НК е ферментирало зеленчуково сирене, наречено Натто, което е традиционна японска храна, използвана повече от 1000 г. Получава се от ферментирали сварени соеви семена в присъствието на бактерията Bacillus subtilis (Natto) при температура до +40°С градуса. Специфични ингредиенти, произведени от бактерията Bacillus Natto са полиглутаминова киселина, различни полиаминокиселини и натокиназа. Соевите зърна са допълнителен източник на различни витамини, минерали и белтъци, като преобладават витамините от група В, витамин Е, витамин К2, лецитин, калции, протеини и др. С ежедневната консумация на Натто се обяснява дълголетието на японците.
Натокиназата е протеолитичен ензим, (серинна протеаза), която се състои от 275 аминокиселини с молекулярно тегло равно на 27 728 kDA. Притежава фибринолитична активност, близка до действието на естествения фибринолитик – плазмина. Натокиназата е изолирана от храната Натто от Хироюки Суми през 1980 г. (6). В последствие е разработен процес за технологично екстрахиране на натокиназата в присъствието на Bacillus Natto без примес на допълнителни ингредиенти е и пригодена за перорално приложение под формата на капсули. През 1998 г. е регистрирана като хранителна добавка, представена от Japanese Bioscience Laboratory (JBSL), а през 2003 г. е направено сертифициране на спецификацията на екстракта от Japanese Health and Nutrition Food Assosiation (7). Производствената технология за получаване на субстанцията НК е патентована през 2006 г. и е притежател на патента е JBSL. НК е разрешена за употреба от Американската агенция за контрол на храни и лекарства (FDA) през 2005 г., а от 2006 г. е разрешена за употреба и в Европа. Производител е фирма Valentis и се предлага с търговско име NatAspin Н (НатАспин Х). Една капсула NatAspin съдържа 160 mg натокиназа – 160 mg [или 3000 фибрин деградиращи единици (FU)].
Фибрин деградиращите единици сравняват активността на НК с тази на плазмина, като отношението между тях е 1.33 към 1. Така активността на 50 г. сирене Натто е равна на 1500 FU (8,30). За разлика от другите фибринолитици, които са пригодени само за интравенозно приложение, НК е биологично активна при венозно и перорално приложение (9).
Фармакокинетични проучвания установяват, че първоначална серумна бионаличност се установява на 3-5 час, а максимални серумни нива се достигат до 13,3 ч. (+/- 2 ч.) след перорален прием на НК (10).
Фибринолитичният потенциал на НК е проучен в ин витро студии върху клетъчни култури и в ин виво, върху фибринова плака при гризачи (11) Установено е, че фибринолитична активности на НК е по-силна ин виво, отколкото ин витро и притежава приблизително 4 пъти по-голяма ефективност за разцепване на фибриновите нишки отколкото естественият плазмин (12). Точният механизъм, по който НК осъществява този ефект е добре проучен. Известно е, че продължителното повишение на фактор VIII причинява тромбообразуване. Проучваният ин витро и ин виво показват, че НК намалява активността на фактор VIII по индиректен механизъм, чрез удължаване на протромбиновото време и това е един от основните механизми, чрез които НК осъществява своята антитромботична активност (13)
Тромбинът, фактор Xa и тъканният фактор са главните регулатори на коагулационната каскада. Те са и основен терапевтичен таргет на много антикоагуланти. Антитромбинът поддържа равновесието чрез инхибиране на тромбина, факторите Xa и IXa. НК активира едновременно фибринолитични и антикоагулантни пътеки по директен и индиректен механизъм. Физиологично, активирането на фибринолитичната каскада протича с участието на PAI-1 и тъканният плазимноген активатор (tPA). Тъканният плазминоген активатор превръща плазминогена в плазмин и в последствие фибриногена във фибрин. НК намалява концентрацията на PAI-1 и повишава и активира tPA в резултат на което се ускорява образуването на плазмин, намалява се фибриногена и се повишава деградацията на фибрина. Също така, НК потенцира ензимите, които превръщат проурокиназата в урокиназа, с което допълнително се ускорява фибринолизата. Това, което е важно е, че НК не повлиява на превръщането на протромбина в тромбин и влияе слабо на коагулацията за разлика от други фибринолитици (14). Ефектите на НК не се ограничават само с тези механизми. НК влияе директно върху вътрешната коагулантна система и намалява съсирването чрез намаляване на активността и на антитромбина. Тази активност се доказва чрез увеличаване на фибриндеградационните продукти (ФДП) и Д- димерите (15).
Директният ефект на НК върху намаляването на концентрацията на PAI-1 има голяма значимост за ангиологичната, кардиологичната и акушерската практика, защото именно повишаването на PAI-1 лежи в основата на остро настъпващите тромбози. PAI-1 се покачва от много фактори като: затлъстяване, метаболитен синдром, инсулинова резистентност, диабет, стрес, възпаление, хиперхолестеролемия и др. Той има циркарден ритъм, с най-високи коцентрациии рано сутрин, и затова повечето тромбози възникват тогава. Доказано е, че приложението на разтворима НК ефективно намалява концентрацията на PAI-1 в ранните сутрешни часове и с това намалява тромбозния риск (16). Ефектът на НК върху фибринолизата и ФДП е проучен върху здрави доброволци, приемали Натокиназа в продължение на 4 дни. Проследена е концентрацията на ФДП, преди прием на Натокиназа и на всеки втори ден. Значително покачване на ФДП се е наблюдавало още на 4 час, като то продължило до 6 -8 час, след това концентрацията на ФДП е започнала постепенно да намалява. Характеристиката на концентрационната крива се е запазила и в следващите дни, което е отражение на продължаващото разграждане на фибрина и потвърждава перманентността на биологичното действие на Натто (17).
Интересни са наблюденията върху промените във вискозитета след приложение на НК. В сравнително проучване при пациенти, приемали НК в продължение на 3 седмици се е установило удължаване на еуглобулиновото време и сигнификантно намаление на вискозитета на кръвта, резултати, които се дължат на повишена фибринолиза, свързана с прием на НК (18,22).
Наблюдения върху артeфициално образуван тромб в ин витро клетъчна култура показват, че фибринолитичната активност на НК се проявява още на първия час, а отчетлив тромболитичен ефект се доказва на 3 час.
Съществуват различия в действието на НК и плазмина оценени по тяхната фибринолитичната и антикоагулантна активност.
При направено сравнение между НК и плазмина по отношение на скоростта на разтваряне на фибриногена и фибрина, се установява, че НК по-бавно възпрепятства кръвосъсирването, защото три пъти по-бавно от плазмина разрушава молекулите на фибриногена и разрушава тромба почти 6 пъти по-бързо от плазмина, лизирайки напълно сформираната фибринова мрежа (21).
Проучен е ефектът на НК върху инхибиране агрегацията на тромбоцитите, която е зависима от концентрацията на фибриногена. НК, чрез своето фибринолитично действие, оказва въздействие и върху молекулите на фибрина. Тя отцепва фрагменти, наподобяващи ФДП и подобни на D-димери, с молекулно тегло 10 кDа, които възпрепятстват слепването на тромбоцитите (22).
Доказан е благоприятният ефект на НК върху агрегацията на еритроцитите. Тя основно зависи от фибриногена. Намалявайки фибриногена, НК намалява агрегацията на еритроцитите и подобрява кръвния ток. Биологичният ефект на НК върху еритроцитите е дозо-зависим. Биологично-активна концентрация на НК се достига с помощта на 2000 FU перорална НК (23).
Проучвания при хора доказват благоприятния ефект на НК върху регулацията на кръвното налягане. НК, прилагана при хипертензивни доброволци редуцира систолното кръвно налягане с 10.9 % и диастолното кръвно налягане с 9.7 % (24).
4.
Аргументи за употребата на пероралната натокиназа в акушерската практика
1. НК има мощен фибринолитичен ефек и намалява тромбоцитната и еритроцитна агрегация. Важно за отбелязване е, че въпреки това, влиянието НК върху коагулацията е малка. Постоперативните рани заздравяват лесно при лечение с НК, а инциденти на кървене практически не се наблюдават. Това е особено важно свойство и предимство на препарата. Подходяща е употребата му при склонни към кървене бременни жени, в хода на подготовка за оперативно родоразрешение или при настъпили усложнения от лечение с антикоагуланти или антиагреганти.
2. HK има допълнителни благоприятни ползи извън влиянието му върху хемостазата. НК има слаб хипотензивен ефект (25), който е желан при бременни с гестационна хипертония или прееклампсия (25), редуцира нивата на холестерола (26) и ефективно намалява вискозитета на кръвта (27).
3. Ролята на НК е доказана в превенцията на дълбоката венозна тромбоза при дълги полети (28).
4. Натаспин Х е ефективен при орално приложение и неговата безопасност за плода е доказана от хилядолетната употреба на сиренето Натто като храна (29).
5. Въз основа на тези съществени клинични ползи, препаратът Натаспин Х все по широко се използва в акушерската практика, въпреки, че няма целенасочено провеждани проучвания при бременни с висок тромбозен риск.
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ: ТЕРАПИЯТА С NATASPIN H :
-
Възпрепятства образуването и разтваря вече съществуващи тромби. Подобрява микроциркулацията. Не потиска заздравяването на рани.
-
Съдържащата се в Nataspin H натокиназа по своите свойства прилича на ендогенния фибринолитичен фактор – плазмин. Тя има тройно действие при разграждане на тромба: разтваря фибрина, активира проурокиназата и инактивира инхибитора на t-PA.
-
Тя е мощно и ефективно средство при перорален прием и е клинично безопасна. До 9000 FU няма доказани нежелани рекарствени реакции. ( FDA, EMA ).
